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Dans le JAMA du jour se trouve une étude passionnante de pharmacogénétique sur la résistance au clopidogrel.

Des auteurs du Maryland ont étudié le génome et différents paramètres cliniques ou biologiques d’Amishs en bonne santé. L’intérêt de de cette population est qu’elle est très homogène, avec une consanguinité relativement importante, (ça c’est moyen pour eux) et que les unions et naissances sont consciencieusement notées sur les registres de l’Église depuis des centaines d’années. On sait donc parfaitement qui est issu de qui et qui est lié avec qui.

Ils ont fait prendre à 429 pauvres Amishs qui ne demandaient rien du clopidogrel et de l’aspirine puis ont étudié leur agrégabilité plaquettaire ex vivo.

Enfin, ils ont recoupé toutes ces informations, génotype/paramètres cliniques et biologiques/résultat des tests d’agrégabilité.

Un variant du gène codant pour le cytochrome P450 CYP2C19, le CYP2C19*2 a ainsi été identifié comme étant fortement lié avec une résistance au clopidogrel.

Cette résistance est par ailleurs fortement dépendante de ce gène, un individu homozygote sera fortement résistant, et un individu hétérozygote le sera moyennement par apport à un individu n’ayant pas ce variant.

Il ne restait plus aux auteurs qu’à tester la relation entre ce variant, l’agrégabilité plaquettaire et les évènements cliniques dans une population indépendante, plus large, en tout cas moins homogène que celle des Amishs.

Ceci a été fait chez 227 patients du Sinai Hospital de Baltimore devant bénéficier d’une coronarographie, traités par clopidogrel et aspirine et qui ont été suivis durant 1 an.

Les résultats sont frappants.

20.9% des patients porteurs du CYP2C19*2 et traités par clopidogrel font un évènement cardiovasculaire ou meurent sur une durée de 1 an contre 10.0% pour ceux qui n’ont pas ce variant (rapport de hasards à 2.42; intervalle de confiance à 95%  1.18-4.99;P=.02)

Atteints d’une affection très grave, le syndrome de Lyell, 22 patients de plusieurs hôpitaux français acceptent, en 1995 et 1996, de participer à un essai de médicament. 12 d’entre eux reçoivent le médicament à tester, la thalidomide, tandis que les 10 autres se voient délivrer un placebo, un faux remède sans action spécifique.

Après avoir reçu l’avis favorable du CCPPRB (Comité consultatif de protection des personnes dans la recherche biomédicale) Henri-Mondor à Créteil (94) et recueilli le consentement des malades, des médecins ont testé la thalidomide pour soigner cette affection. Très rapidement, les médecins sont confrontés à un taux anormalement élevé des décès : 13 morts sur 22 patients, dont neuf sur quinze pour le seul hôpital Henri-Mondor.

Constatant que cette augmentation de mortalité provient du groupe traité par thalidomide (dix décès sur douze traités contre trois sur dix dans le groupe placebo), ils arrêtent l’essai. Le verdict est sans appel : « Le traitement par thalidomide a été associé à une augmentation de la mortalité. »

Les familles des victimes tenues dans l’ignorance

En 1998, la revue américaine The Lancet relate les faits. Mais les familles des malades décédés ne sont pas avisées du dénouement de l’expérience. Et aujourd’hui encore les médecins impliqués ne savent pas quel comportement adopter. En prévenant les familles ne risquent-ils pas de violer le secret médical ?

Dans l’affaire de l’hôpital Henri-Mondor, les praticiens ont sollicité un avis au plus haut niveau. Le Comité national d’éthique a été saisi et le président du CCPPRB a adressé un courrier à la Direction générale de la santé (DGS) début 1999. Un an après, et malgré une relance, celle-ci n’a toujours pas répondu.

Si le grand public a été tenu dans l’ignorance, la communauté scientifique ne pouvait méconnaître cet échec car l’expérimentation en question avait fait l’objet d’une publication dans une revue scientifique internationale. Mais supposons un instant que l’étude en question n’ait pas été publiée, il serait alors possible à des médecins de refaire le même essai avec les mêmes conséquences tragiques.

Il n’existe en effet aucune obligation, tant pour celui qui commandite la recherche que pour celui qui l’effectue, de publier ses résultats. Pour la recherche comme pour le patient, cette absence d’obligation entraîne des pertes d’information regrettables. « La non-publication des résultats d’essais cliniques est d’abord une tromperie vis-à-vis des patients qui y ont participé, écrit en juin 1999 la revue Prescrire. Ils ont notamment le droit d’être informés des implications éventuelles de ces résultats sur leur propre santé. » Chaque année, des centaines de milliers de personnes se prêtent en France à la recherche médicale.

La moindre des choses serait qu’elles soient informées des résultats des expérimentations dont elles font l’objet. D’autant qu’un essai ignoré de la communauté scientifique peut être refait inutilement.

Une loi qui couvre les labos

Lorsqu’un essai a des conséquences dommageables, la personne qui en a souffert, ou sa famille, peut théoriquement faire valoir ses droits à être indemnisée auprès du promoteur, à savoir le laboratoire. La loi sur la protection des personnes qui se prêtent à des recherches biomédicales, dite loi Huriet, prévoit en effet l’assurance obligatoire des promoteurs d’essais ainsi que l’indemnisation des victimes et de leurs ayants droit (en cas de décès).

Seulement voilà, pour que ces derniers puissent faire valoir ce droit, il faut qu’ils sachent que leur proche décédé fait l’objet d’un essai et que ce dernier a mal tourné. Or ils ne le savent pas forcément et la loi ne prévoit rien sur ce point précis.

Toute expérimentation d’un médicament (ou d’une thérapeutique) doit être approuvée par un Comité consultatif de protection des personnes dans la recherche biomédicale (CCPPRB). Pour évaluer son bien-fondé et vérifier qu’elle n’a pas déjà été faite, ses promoteurs effectuent d’abord une recherche bibliographique. Encore faut-il que des travaux aient été publiés sur le sujet.

Ne pas publier certains essais est aussi « un moyen puissant de fausser, parfois gravement, l’estimation du rapport bénéfices/risques des médicaments, écrit encore Prescrire. Les autorités sanitaires devraient exiger la publication des résultats de tous les essais cliniques dont elles ont connaissance, ne serait-ce que sur des bases de données informatiques. » La tentation est grande en effet de ne publier que les essais aux résultats positifs.

etc…